Актуальність: порушення регуляції синтезу кортизолу лежить в основі розвитку синдрому та хвороби Кушинга, які супроводжуються метаболічними, серцево-судинними та психічними ускладненнями. Оскільки хірургія є досить радикальною та не завжди ефективною, то на противагу цьому набуває значення розробка нових фармакологічних препаратів-інгібіторів стероїдогенезу, які дозволяють істотно зменшити ризик ускладнень.
Мета: узагальнити сучасні відомості про кортизол та розглянути механізм дії інгібіторів синтезу та їх клінічне значення у практиці.
Методи дослідження: аналіз та узагальнення сучасних наукових публікацій, що висвітлені на міжнародних наукових базах даних, зокрема Scopus та Pubmed.
Результати: кортизол – це 21-карбоновий глюкокортикоїдний стероїдний гормон, похідний холестеролу, який буде утворюватися в кірковій речовині наднирників, а саме, у пучковій зоні. Його синтез регулюється гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю, яка активується за умов стресу, гіпоглікемії, запалення та циркадних ритмів. У відповідь на ці фактори нейрони паравентрикулярного ядра передньої частки гіпоталамуса будуть секретувати кортикотропін-рилізинг гормон, який, потрапляючи у венозну портальну систему, буде прямувати до аденогіпофіза, де активує вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ), який через кровоносне русло потрапляє до кори наднирників і вже там зв’язується з рецепторами меланокортину 2 типу (МК2) на клітинах наднирників. Зв’язування АКТГ з МК2 запускає каскад реакції через Gs-білок⭢ цАМФ⭢ПКА, що призводить до підвищення рівня захоплення холестерину та активації внутрішньоклітинних ферментів, що в подальшому забезпечить перенесення холестерину в мітохондрію, де внаслідок послідовних ферментативних реакцій стероїдогенезу сформується кортизол.[1,6]
Основні етапи цього процесу будуть включати каталіз певним ферментом CYP11A1 (Cytochrome P450) перетворення холестеролу на прегненолон, який пізніше перейде в 17-гідроксипрегненолон(CYP17A1) ⭢ 17-гідроксипрогестерон (3-HSD (3β-гідроксистероїддегідрогеназа)) ⭢ при додаванні гідроксильної групи у 21 положення утвориться 11-дезоксикортизол (CYP21A2(21-гідроксилаза)), який за рахунок CYP11B1(11β-гідроксилаза) перетворить його на біологічно активний кортизол. [2] Зрештою, після секреції гормону в кровоносне русло він буде дифундувати в клітини-мішені та зв’язується з цитозольним рецептором. Завдяки ліпофільній природі може легко пройти через плазматичну мембрану, побудовану з фосфоліпідів, а ось у гідрофільному середовищі як цитоплазма потребує спеціального рецептора-переносника. Тож, після зв’язування з глюкокортикоїдним цитозольним рецептором утворить гормон-рецепторний комплекс, який вільно транспортується до ядра і буде впливати на процеси транскрипції відповідних генів.
Контролюється підвищений рівень кортизолу через негативний зворотний зв’язок на рівні гіпоталамуса та гіпофіза, пригнічуючи секрецію рилізинг гормону та АКТГ.
Далі буде представлений огляд на три типи інгібіторів стероїдогенезу з урахуванням ланки інгібування та використання цих препаратів у клінічній практиці:
1) Osilodrostat – це нестероїдний пероральний інгібітор ензиму 11β-гідроксилази (CYP11B1), який каталізує останній етап синтезу кортизолу – перетворення 11-дезоксикортизолу на біологічно активний кортизол. Блокування ферменту виникає за рахунок зворотного конкурентного інгібування в його активному центрі, що призводить до зменшення кількості кортизолу в корі надниркових залоз. Досить новий препарат, який був схвалений у 2020 році «Управлінням з контролю за продуктами і ліками США» (FDA). За цей час препарат продемонстрував гарні результати у клінічній практиці, особливо при ендогенному синдромі та хворобі Кушинга. Основним методом лікування є хірургічне видалення аденоми гіпофіза, проте у частини пацієнтів не вдається досягти ремісії або виникає рецидив захворювання, що зумовлює необхідність застосування медикаментозної терапії. Однак, у результаті лікування зменшилась секреція кортизолу, покращились метаболічні показники, нормалізувався артеріальний тиск і обмін глюкози, покращився психоемоційний стан та відбулося зниження маси тіла. [3]
2) Levoketoconazole та Metyrapone – теж є нестероїдними інгібіторами стероїдогенезу, які використовуються для медикаментозного контролю ендогенного гіперкортицизму при синдромі та хворобі Кушинга та умов, які були зазначені вище. Обидва препарати діють за механізмом зворотного інгібування, але мають певні відмінності за спектром дії. Метирапон є відносно селективним інгібітором 11β-гідроксилази та буде забезпечувати стрімке зниження рівня кортизолу, тобто несе короткочасну дію. Натомість Левокетоконазол буде впливати на декілька ферментів стероїдогенезу, що забезпечить більш стабільне і поступове пригнічення синтезу гормону, тому його і застосовують більш для тривалої терапії, а перший у передопераційних випадках скачку росту. [4,5]
Отже, Осилодростат, Левокетоконазол та Метирапон є фармакологічними інгібіторами стероїдогенезу, які інактивують дію 11β-гідроксилази, але серед цих трьох успішнішим є Осилодростат, оскільки він є новішим на фоні попередніх та характеризується тривалішим періодом напіввиведення та можливістю застосування двічі на добу у відносно нижчих дозах в порівнянні з іншими препаратами.
Висновки: інгібітори стероїдних гормонів, зокрема блокатори синтезу кортизолу, займають провідну ланку в сучасній ендокринології як метод контролю гіперкортицизму. Зазначені препарати діють за механізмом зворотного інгібування шляхом вбудовування в активний центр ферменту в кірковій речовині надниркових залоз, що дозволяє зменшити рівень кортизолу у крові та зменшити надмірний синтез гормону. Препарати застосовують при патологіях синдрому та хвороби Кушинга, полегшуючи життя пацієнтів і зменшуючи ризик ускладнень, пов’язаних із гіперсекрецією. Розробка нових препаратів, таких як Осилодростат, є важливим досягненням у питанні комплексного підходу до лікування пацієнтів з порушенням функції роботи гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі.
Джерела:
1. The Role of Cortisol in Chronic Stress, Neurodegenerative Diseases, and Psychological Disorders / E. Knezevic et al. Cells. 2023. Vol. 12, no. 23. P. 2726. URL: https://doi.org/10.3390/cells12232726 (date of access: 02.05.2026).
2. Understanding the relationships between physiological and psychosocial stress, cortisol and cognition / K. A. James et al. Frontiers in Endocrinology. 2023. Vol. 14. URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1085950 (date of access: 02.05.2026).
3. Osilodrostat: A Novel Potent Inhibitor of 11-Beta-Hydroxylase for the Treatment of Cushing’s Syndrome / R. Pivonello et al. touchREVIEWS in Endocrinology. 2024. Vol. 20, no. 1. URL: https://doi.org/10.17925/ee.2024.20.1.8 (date of access: 02.05.2026).
4. McCartney N. K., Baker D. E. Levoketoconazole. Hospital Pharmacy. 2022. P. 001857872211153. URL: https://doi.org/10.1177/00185787221115368 (date of access: 02.05.2026).
5. Metyrapone single administration, as a possible predictive tool of its dosage and timing in Cushing’s syndrome / Y. Tsujimoto et al. Frontiers in Endocrinology. 2024. Vol. 15. URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1511155 (date of access: 02.05.2026).
6. Osei F., Block A., Wippert P.-M. Association of primary allostatic load mediators and metabolic syndrome (MetS): A systematic review. Frontiers in Endocrinology. 2022. Vol. 13. URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.946740 (date of access: 02.05.2026).
______________________
Науковий керівник: Оберніхіна Наталія Володимирівна, кандидатка хімічних наук, доцентка, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter