Вступ. Наявність домішок в АФІ та готових лікарських засобах становить ризик для здоров’я пацієнтів: вони пов’язані з різними побічними ефектами та можуть мати мутагенний потенціал, тому для них необхідно встановлювати допустимі межі [1, с. 55-75]. Домішки є неминучими побічними продуктами складного синтезу та виробництва й охоплюють органічні, неорганічні сполуки, залишкові розчинники та генотоксичні речовини; стратегії їх контролю узгоджують з настановами ICH Q3A/B, Q3C, Q3D та M7 [2, с. 1799-1820]. Останніми роками регуляторні вимоги, особливо до мутагенних домішок, істотно посилилися, що змінило підходи до управління ризиками та підвищило вимоги до чутливості аналізу [2, с. 1799-1820].
Мета – узагальнити сучасні підходи до нормування та контролю вмісту домішок у лікарських препаратах відповідно до міжнародних стандартів.
Матеріали та методи. Проаналізовано наукові публікації за 2022-2026 рр., присвячені регулюванню й аналітичному контролю органічних, мутагенних та елементних домішок. Застосовано бібліосемантичний метод, контент-аналіз, порівняльний і структурно-логічний аналіз.
Результати та обговорення. Сучасна стратегія контролю домішок ґрунтується на їх класифікації та встановленні джерел походження, фазово-орієнтованому профілюванні, стрес-тестуванні та використанні валідованих методик, що вказують на стабільність препарату; для структурного встановлення невідомих домішок застосовують LC-MS/MS, HRMS та ЯМР-спектроскопію [2, с. 1799-1820].
Найсуворіше нормуються мутагенні домішки. Згідно з ICH M7 АФІ та готові лікарські засоби мають оцінюватися на потенційні мутагени, зокрема N-нітрозосполуки, які належать до «когорти занепокоєння»: допустиме надходження для них може становити нанограми на добу, а не мікрограми, тому може вимагатися контроль нижче порогу токсикологічного занепокоєння (TTC) [3, с. 1538-1553]. Виявлення простих N-нітрозамінів у препаратах у 2018-2019 рр. змусило регуляторні органи вимагати від власників реєстраційних посвідчень оцінки всіх їхніх продуктів [3, с. 1538-1553]. Нітрозаміни виявляли, зокрема, в сартанах, ранітидині, метформіні та рифампіцині, що призвело до масових відкликань [4]. За відсутності опублікованого ліміту початкове допустиме надходження для нітрозамінів, пов’язаних з АФІ (NDSRI), встановлюють за структурою методом категоризації канцерогенної потенції (CPCA): він передбачає п’ять категорій, а ліміти становлять від 18 або 26.5 нг/добу для категорії 1 до 1500 нг/добу для категорій 4 і 5 [3, с. 1538-1553]. Альтернативою CPCA є аналіз за аналогією (read-across), а негативний результат покращеного тесту Еймса дозволяє контролювати N-нітрозамін на рівні TTC 1.5 мкг/добу [5]. Порівняльний аналіз триетапних підходів EMA та FDA охоплює визначення першопричин забруднення, вимоги до підтверджувальних аналізів і заходи мінімізації ризику [5].
Такі ліміти зумовлюють високі вимоги до чутливості аналізу. Для N-нітрозамінів описано методики LC-MS/MS із межами виявлення до 0.75 пг/мл у синтетичному лікарському препараті [5]; для визначення слідових кількостей використовують також GC-MS/MS та HRMS [4]. Генотоксичні домішки, що погано іонізуються, аналізують після дериватизації: вона підвищує відгук ESI на 2-3 порядки та забезпечує межі виявлення нижче 1 ppm, однак доцільна лише тоді, коли пряме визначення не досягає потрібної межі кількісного визначення в матриці АФІ [6].
Елементні домішки регламентують ICH Q3D і глави USP <232>/<233>, які з’явилися внаслідок перегляду глави <231> [7; 8]. Настанова допускає два підходи до оцінки відповідності: за компонентами лікарського засобу (на основі даних постачальників) та за готовим продуктом (пряме кількісне визначення) [8]. У дослідженні пероральної шипучої лікарської форми розрахункові рівні за компонентами (варіант 2b) становили 0.0005-3.3% PDE, що значно нижче 30% PDE, а ICP-MS-аналіз 24 елементів у трьох серіях готового продукту за USP <233> підтвердив цей результат; підхід за компонентами розглянуто як економічну та прогностичну альтернативу за умови якості даних і співпраці з постачальниками [8]. Для визначення застосовують ICP-MS, ICP-OES та XRF [9], а пробопідготовку вважають найкритичнішим етапом аналітичної процедури [7].
Перспективи пов’язують із зеленою аналітичною хімією, прогностичними моделями на основі штучного інтелекту, PAT та випуском у режимі реального часу (RTRT), що переводить контроль домішок від реактивного виявлення до профілактики [2, с. 1799-1820]. Для нітрозамінів досліджують застосування PAT, хемометрики та машинного навчання в прогностичній оцінці ризику, враховуючи взаємодію нітрозуючих агентів, амінвмісних АФІ, допоміжних речовин, умов виробництва та зберігання [4].
Висновки. Сучасний контроль домішок є ризик-орієнтованим і ґрунтується на гармонізованих настановах ICH (Q3A/B, Q3C, Q3D, M7). Найсуворіше нормуються мутагенні домішки (TTC, CPCA, допустимі надходження на рівні нг/добу), що потребує високочутливих методів (LC-MS/MS, HRMS, дериватизація). Для елементних домішок допустимі як оцінка за компонентами, так і аналіз готового продукту методами ICP-MS/ICP-OES за умови коректної пробопідготовки. Перспективою є перехід від реактивного виявлення до прогнозування та профілактики із застосуванням PAT, RTRT і штучного інтелекту.
Список літератури:
1. Finotti Cordeiro C., Lopardi Franco L., Teixeira Carvalho D., Bonfilio R. Impurities in Active Pharmaceutical Ingredients and Drug Products: A Critical Review. Critical Reviews in Analytical Chemistry. 2026. Vol. 56, No. 1. P. 55-75. DOI: https://doi.org/10.1080/10408347.2024.2384046.
2. Ramamoorthy S. Impurity Characterization Across Drug Development Stages: Analytical Methodologies and Regulatory Perspectives. Pharmaceutical Research. 2026. Vol. 43, No. 6. P. 1799-1820. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-026-04054-y.
3. Dirat O., Urquhart M. W., Akehurst H. та ін. Drug Substance and Drug Product Workflows for Quality Risk Management for the Presence of Nitrosamines in Medicines. Organic Process Research & Development. 2025. Vol. 29, No. 6. P. 1538-1553. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00097.
4. Shirsat S., Kandhare P., Suryawanshi M. та ін. From Detection to Prediction: AI-driven Process Analytical Technology for Nitrosamine and NDSRI Control in Pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical Innovation. 2026. Vol. 22. Art. 83. DOI: https://doi.org/10.1007/s12247-026-10946-8.
5. Zhang Y., Widart J., Ziemons E., Hubert P., Hubert C. N-nitrosamine risk assessment in pharmaceuticals: Where are we from a regulatory point of view in 2025? Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Open. 2025. Vol. 6. Art. 100084. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpbao.2025.100084.
6. Wang X., Chen Z., Ji S. From «Undetectable» to «Sensitive Detection»: Advances in Derivatization Techniques for LC-MS Analysis of Genotoxic Impurities. Molecules. 2026. Vol. 31, No. 16. Art. 2889. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules31162889.
7. Pinheiro F. C., Nóbrega J. A. An overview of sample preparation procedures for determination of elemental impurities in medicines. Microchemical Journal. 2022. Vol. 175. Art. 107189. DOI: https://doi.org/10.1016/j.microc.2022.107189.
8. Hamidallah A., Yafout M., Sbai El Otmani I. ICH-Q3D based elemental impurities study in an oral drug product: Risk assessment according to the component approach (option 2b) confirmed by the finished product analysis (option 3). Annales Pharmaceutiques Françaises. 2025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharma.2025.05.002.
9. Kumar G. T. J., Andrews B. S. A., Abbaraju V. D. N. Comprehensive Review of Elemental Impurities in Pharmaceuticals: Risk Assessment, Toxicological Impact, and Global Regulatory Harmonization. Current Topics in Chemistry. 2026. Vol. 6. Art. e29504023417652. DOI: https://doi.org/10.2174/0129504023417652260416050418.
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter