Актуальність: імунотерапія раку за допомогою інгібіторів PD-1/PD-L1 значно покращує виживаність пацієнтів і посідає провідне місце у сучасній онкофармакології. Однак застосування цих препаратів пов’язане з ризиком розвитку імунно-опосередкованих побічних реакцій, зокрема кардіо- та гепатотоксичності, які можуть мати тяжкий перебіг і високий ризик летальності [1]. Особливо проблематична рання діагностика токсичних ефектів, адже клінічні прояви не є специфічними, а лабораторні зміни можуть бути схожими на пухлинні прогресії чи супутні захворювання. У наслідок цього значущим є дослідження біомаркерів, зокрема кардіальних (тропоніни, CK-MB), печінкових (АЛТ, АСТ), системних запальних індексів (NLR, CRP) та цитокінів (IL-6, IL-17), які можуть виступати біомаркерами і предикторами токсичності [2].
Мета: оцінити сучасні наукові дані щодо кардіо- та гепатотоксичних реакцій, індукованих інгібіторами PD-1/PD-L1, з особливим акцентом на патогенетичних механізмах та лабораторних показниках, що можуть використовуватися як біомаркери та предиктори токсичності.
Матеріали та методи дослідження: аналітичний огляд публікацій з бази даних PubMed та Web of Science до 2024 року. До аналізу було включено оригінальні клінічні дослідження і настанови, мета-аналізи, систематичні огляди та експериментальні роботи, присвячені кардіо- та гепатотоксичності інгібіторів PD-1/PD-L1, тактика імунодепресивного лікування та виживаність. (Джерела: ASCO guideline, JAMA Oncology review, огляди по myocarditis та ICI-hepatitis).
Результати: загальна частота кардіальних irAEs невисока (порядку від <1% до ~1–2% залежно від методології), але точні показники варіюють між аналізами; міокардит — рідкісне, проте асоційоване з високою летальністю у випадках тяжкого перебігу [3]. Застосування інгібіторів PD-1/PD-L1 може викликати розвиток імунно-опосередкованого міокардиту, що пов’язується з інфільтрацією міокарда Т-клітинами, гіперактивацією CD8+ цитотоксичних лімфоцитів і підвищеним утворенням прозапальних цитокінів IL-6 і TNF-α. Основними лабораторними маркерами є підвищення рівнів високочутливих тропонінів I/T, CK-MB, CRP та феритину [4]. Показник NLR, що відображає баланс між нейтрофільно-залежною запальною активністю та лімфоцитарною імунною відповіддю, продемонстрував високу прогностичну значущість у визначенні ризику кардіотоксичності [5].
Імунно-опосередкований гепатит варіює від помірних підвищень печінкових ферментів до тяжкого некротичного гепатиту; частота ICI-гепатиту за різними джерелами — широка (до декількох відсотків для деяких режимів, вищі ризики при CTLA-4/комбінаціях), але PD-1/PD-L1-монотерапія також пов’язана зі значущими випадками [6]. Гепатотоксичність, спричинена застосуванням імунних чекпойнт-інгібіторів (ICIs), часто проявляється як аутоімуноподібний гепатит із залученням Th1/Th17-залежних механізмів, порушенням функції Т-регуляторних клітин та підвищеним синтезом IL-17 [7]. У таких випадках рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази (ЛФ) та іноді білірубіну суттєво підвищуються, одночасно зі зростанням CRP та IL-6. Дослідження свідчать про те, що поєднане підвищення АЛТ >5×ВГН і CRP >20 мг/л може бути індикатором тяжкого ступеня гепатотоксичності й потреби у призначенні глюкокортикостероїдів [8].
Комбіноване застосування імунотерапії (наприклад, ніволумаб + іпілімумаб) асоціюється з підвищеним ризиком одночасного розвитку кардіо- і гепатотоксичності через посилену дисрегуляцію імунної відповіді. У таких пацієнтів частіше відзначають лімфопенію, гіперферитинемію, значне підвищення тропоніну та трансаміназ, а також високі рівні IL-6 і IL-17, що свідчить про формування гіперзапального стану [9].
Встановлено, що найбільш ефективними лабораторними показниками для прогнозування токсичності є високочутливий тропонін, феритин, CRP, індекси NLR/PLR, а також цитокіни IL-6 і IL-17. Їх використання сприяє не лише ранньому виявленню токсичності, але й оцінці ризику виникнення тяжких ускладнень ще до початку терапії.
Первинна стратегія лікування — це негайне припинення або тимчасова пауза імуної терапії при середній/тяжкій токсичності та ранній початок системної кортикостероїдної терапії (наприклад, метилпреднізолон 1–2 мг/кг; в тяжких випадках пульс-терапія), при стероїд-резистентності застосовують аза-/мікрофенолат/інші імуносупресивні методи (ІVIG, циклоспорин, тощо) за індивідуальною оцінкою кожного пацієнта.
Висновки: кардіо- та гепатотоксичність інгібіторів PD-1/PD-L1 є серйозними імунно-опосередкованими ускладненнями, що потребують своєчасної діагностики та індивідуального контролю. Лабораторні біомаркери, такі як тропонін, АЛТ/АСТ, CRP, феритин, рівень IL-6/IL-17 та індекси NLR/PLR, відіграють ключову роль у визначенні ризику токсичності та тяжкості перебігу. Раннє залучення кардіолога/гепатолога, застосування інструментальних методів (СМР, біопсія при необхідності) та швидке призначення кортикостероїдів — ключ до зниження смертності. Рішення про переривання або повторний старт імунотерапії має прийматись індивідуально, з урахуванням тяжкості події, відповіді на імуносупресію та онкологічного статусу пацієнта; відповідні алгоритми описані в міжнародних настановах. Перспективним напрямом є створення прогностичних моделей, що поєднують клінічні дані з панеллю біомаркерів, що дозволить підвищити безпеку та ефективність імунотерапії.
Ключові слова: імунотерапія, PD-1, PD-L1, кардіотоксичність, гепатотоксичність, цитокіни, біомаркери, NLR, тропонін, АЛТ.
Список використаної літератури:
1. Wang DY et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Lancet Oncol. 2021.
2. Johnson DB et al. Biomarkers predicting immune toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2023.
3. Zhang C. et al., Immune-related cardiovascular toxicities of PD-1/PD-L1 (Frontiers/2024).Palaskas N et al. Immune checkpoint inhibitor myocarditis. JACC. 2022.
4. Li M et al. NLR as a biomarker during PD-1 inhibition. Cancer Immunol Immunother. 2023.
5. Zheng C. et al., Hepatotoxicity of immune checkpoint inhibitors (систематичний огляд). PMC (2023).
6. De Martin E et al. Checkpoint inhibitor–induced hepatitis. J Hepatol. 2021.
7. Peeraphatdit T et al. Hepatotoxicity from ICIs. Hepatology. 2020.
8. Salem JE et al. Cardiovascular toxicities of ICIs. Circulation. 2022.
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter