Вступ. Хвороба Паркінсона (ХП) – доволі поширене нейродегенеративне захворювання, що відбувається через враження дофамінергічних нейронів чорної субстанції головного мозку [4 c. 843]. Ключову роль у патогенезі хвороби відіграє патологічна агрегація протеїну альфа-синуклеїну (α-син), що призводить до утворення тілець Леві та загибелі нейронів. Порушення процесів складання протеїнів, дисфункція аутофагії та оксидативний стрес розглядаються як основні ланки патогенезу захворювання. Сучасні наукові дослідження спрямовані на глибше розуміння молекулярних механізмів агрегації α-син, пошук нових терапевтичних підходів, які дозволили б сповільнити прогресію хвороби або зупинити її розвиток.
Мета. Вивчити та проаналізувати молекулярні механізми агрегації α-син при ХП, дослідити сучасні підходи до терапії цього захворювання.
Матеріали та методи. Проведено систематичний аналіз сучасних наукових джерел щодо молекулярних механізмів агрегації α-син при ХП. Для дослідження було відібрано рецензовані публікації, що містять експериментальні та оглядові дані щодо процесів патологічного згортання α-син, формування тілець Леві, поширення α-син між нейронами. Зібрану інформацію систематизовано з метою формування комплексного уявлення про патогенез ХП на молекулярному рівні.
Результати та обговорення. На основі аналізу сучасних досліджень встановлено, що агрегація α-син є ключовим патогенетичним фактором хвороби Паркінсона (ХП). Аномальні форми білка спричиняють загибель нейронів через порушення мітохондріальних функцій, дисбаланс кальцію та лізосомну дисфункцію. У нормі α-син існує в мономерній та тетрамерній формах, проте за патологічних умов він переходить у олігомери й фібрили, що формують тільця Леві — характерний маркер ХП. [3 c. 2142].
Упродовж останніх років значного розвитку набула концепція пріоноподібного поширення α-син. Встановлено, що дана білкова молекула здатна передавати патологічну конформацію між клітинами, ініціюючи процеси агрегації в здорових молекулах α-син за механізмом, подібним до трансмісивних спонгіформних енцефалопатій. Експериментальні дослідження in vitro та in vivo підтвердили здатність α-син поширюватися між нейронами, викликаючи каскад нейродегенеративних змін [1, с. 328].
Сьогодні α-син розглядається науковцами, клініцистами та фармацевтами як перспективна терапевтична мішень у лікуванні ХП. Наразі активно досліджуються моноклональні антитіла, спрямовані на блокування міжклітинного поширення патологічної форми цього протеїну. Низка клінічних та фармакологічних випробувань, спрямованих на очищення нервової тканини від агрегацій α-син, знаходяться на завершальних етапах. Проте ефективність та безпека таких підходів все ще потребують подальшого вивчення. [2 c. 78].
Встановлено, що олігомери α-син індукують пермеабілізацію (проникність) клітинних мембран, спричиняючи іонний дисбаланс та загибель дофамінергічних нейронів чорної субстанції. Його взаємодія з компонентами системи убіквітин-протеасоми може призводити до порушення деградації протеїнів, та сприяти накопиченню неправильно згорнутих протеїнів. У цьому контексті перспективними виглядають генно-терапевтичні підходи, зокрема ті, що спрямовані на інгібування експресії гена SNCA, який кодує α-син. Окрім того, досліжуються молекули, котрі можуть інгібувати α-син, або ж ті, що сприяють його правильному згортанню. Прикладом можуть бути молекули шаперони чи стабілізатори протеїноових структур.
Отже, α-син слід розглядати не лише як маркер ХП, а й активний учасник нейродегенеративного процесу. Подальше вивчення молекулярних механізмів агрегації, токсичності та поширення цього протеїну між клітинами відкриває нові горизонти у створенні високочутливих діагностичних методів та терапевтичних стратегій ХП.
Висновки. Агрегація α-син є ключовим фактором нейродегенерації при ХП. Сучасні дослідження відкривають нові підходи до ранньої діагностики та лікування захворювання, зокрема шляхом впливу на механізми патологічної конформації протеїну. Перспективним напрямом є розробка терапевтичних стратегій, спрямованих на зменшення токсичності α-син, запобігання його агрегації та передачі між нейронами. До таких підходів належать застосування моноклональних антитіл, маломолекулярних інгібіторів, генної терапії та вакцин, здатні впливати на патогенну активність протеїну. Ці методи можуть уповільнити прогресування хвороби та змінити її перебіг у майбутньому.
Список використаних джерел
1. Challis С., Hori А., Sampson T.R., Yoo B.B, Challis R.C., et. Al. Gut-seeded α-synuclein fibrils promote gut dysfunction and brain pathology specifically in aged mice. Nat Neurosci. 2020, 23(3), С. 327-36. DOI: 10.1038/s41593-020-0589-7
2. Di Maio R., Barrett P.J., Hoffman E.K, Barrett C.W., Zharikov A., et. al. α-Synuclein binds to TOM20 and inhibits mitochondrial protein import in Parkinson’s disease. Sci Transl Med. 2016. 8(342), С. 78. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf3634
3. Schapira A.H., Mann V.M., Cooper J. M., Dexter D., Daniel S.E., et. al. Anatomic and disease specificity of NADH CoQ1 reductase (Complex I) deficiency in Parkinson's disease. J Neurochem. 1990. 55(6), С. 2142-5. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb05809.x
4. A. J. Lees. An essay on the shaking palsy. Brain. 2017. Vol. 140, іssue 3, С. 843-8 DOI: 10.1093/brain/awx035
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter