З точки зору дії на больові рецептори, існує багато доступних препаратів: топічні засоби, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні препарати, габапентин, прегабалін, інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, трициклічні антидепресанти, неселективні блокатори натрієвих каналів, модулятори NMDA-рецепторів (Мемантин, Кетамін), α₂-агоністи, модулюючі засоби для гліальних клітин (низькодозовий налтрексон), Бупренорфін та повні μ-опіоїди. Проте всі ці препарати мають обмеження через побічні ефекти, ризики або протипоказання залежно від віку пацієнта та супутніх захворювань. [1]. Тому актуальним є пошук альтернативної мішені для впливу на ноцицептивну систему з метою купіювання больового синдрому.
Потенціалзалежні натрієві канали (NaV) в периферичній нервовій системі — NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 — грають ключову роль в передачі больових сигналів. Так, в гангліях дорсальних корінців спинного мозку, трійчастого нерву, а також у С-волокнах, що беруть участь у передачі больових сигналів, було виявлено різновид натрієвих каналів NaV1.8 [2,3].
NaV1.8 відіграють важливу роль у генерації та провідності потенціалів дії і є важливими для збудливості сенсорних нейронів. У людей NaV1.8 складається з 1956 амінокислот і має молекулярну масу 220 кілодальтонів (кДа). Канали NaV1.8, які знаходяться переважно в нейронах дорсального кореневого ганглія, що беруть участь у передачі сенсорної інформації від периферії до центральної нервової системи, активуються стимулами з високим порогом, реагуючи на більш інтенсивні та потенційно больові стимули [3].
Існує ряд досліджень, які прямо і опосередковано підтвердили важливість NaV1.8 для сприйняття вісцерального болю. Канали NaV1.8 були виявлені у всьому шлунково-кишковому тракті, включаючи шлунок, тонку та товсту кишку. Електрофізіологічні струми, відповідні NaV1.8, також були виявлені в спинномозкових гангліях і волокнах блукаючого нерва, що іннервують ці органи. Крім того, низка досліджень на тваринах показала, що системний та локалізований на внутрішніх органах генетичний та/або фармакологічний антагонізм NaV1.8 призводить до значного дефіциту кількох модальностей вісцерального болю [4].
В порівнянні з іншими ізоформами потенціал залежних натрієвих каналів, NaV1.8 має кілька характерних біофізичних властивостей: активація в більш вираженому стані деполяризації клітин і повільніша інактивація. NaV1.8 залишається активним при напрузі, яка інактивує інші ізоформи цих каналів. Це сприяє гіперзбудливості клітин і роблять NaV1.8 основним фактором, що впливає на фазу деполяризації в потенціалах дії ноцицептивних нейронів [5]. На відміну від більшості інших каналів NaV, NaV1.8 (разом з NaV1.9) виявляє сильну фармакологічну резистентність до низьких наномолярних рівнів тетродотоксину (TTX) і демонструє залежність інактивації від напруги деполяризації. Ця залежність від напруги робить NaV1.8 найбільш готовим до спрацьовування каналом NaV при потенціалах спокою мембрани (RMP). Більше того, NaV1.8 швидко відновлюється після інактивації і виробляє >60% струму, що лежить в основі деполяризуючої фази ПД [4].
Всі описані фізіологічні властивості NaV1.8 — висока деполяризаційна активація, повільна інактивація та активність при сильній деполяризації — роблять його ключовою мішенню для терапії хронічного болю. Інгібування їх може зменшити загальну збудливість сенсорних нейронів, що призводить до зниження відчуття болю. Вирішальною відмінністю блокаторів NaV1.8 від інших інгібіторів натрієвих каналів є селективність: вони переважно діють на канали NaV1.8, мінімізуючи вплив на інші натрієві канали, які мають вирішальне значення для нормальної функції нейронів. Це селективне інгібування є ключовим для зменшення небажаних побічних ефектів, таких як порушення рухових функцій або когнітивні дисфункції, які часто спостерігаються при застосуванні менш специфічних блокаторів натрієвих каналів [3].
У 2021 році було перше експериментальне дослідження, проведене у людей із застосуванням селективного інгібітора NaV1.8 - VX-150. Це дослідження продемонструвало, що VX-150 впливає на поріг болі при холодному пресорі, без зареєстрованих істотних неблагоприятних ефектів для безпеки пацієнтів [1].
У 2023 році був досліджений вплив VX-548 на больовий синдром пацієнтів, перенесених буніонектомію або абдомінопластику. Було виявлено, що в більш високих дозах він значно знижує зареєстровані показники болі [6].
Один з інгібіторів NaV1.8, Сузетригін, є приблизно в 31 000 разів селективнішим порівняно з іншими Na+ каналами [5]. Нещодавні дослідження його впливу на збудливість нейронів гангліїв дорсальних корінців спинного мозку людини при температурі 37 °C, що підвищує практичну значущість, показало, що сузетригін у клінічно релевантних концентраціях зменшує амплітуду та ширину потенціалу дії у нейронах [7]. Проте навіть при значному зменшенні струму через цей канал деякі нейрони здатні підтримувати збудливість завдяки своїм внутрішнім іонним механізмам — наприклад, взаємодії інших натрієвих каналів, властивостям мембрани та здатності компенсувати втрату NaV1.8 [8].
A-803467, селективний блокатор натрієвих каналів, який ефективно блокує тетродотоксин-резистентні струми (IC50 = 140 нМ) та генерацію спонтанних та електрично викликаних потенціалів дії in vitro у нейронах дорсальних корінців спинномозкових гангліїв щурів, дозозалежно знижував механічну аллодинію в різних моделях болю у щурів, включаючи: перев'язку спинномозкового нерва, пошкодження сідничного нерва, та термічну гіпералгезію після інтраплантарної ін'єкції повного ад'юванту Фрейнда, але був неактивний щодо ноцицепції, спричиненої формаліном, а також гострого термічного та післяопераційного болю. Ці дані демонструють, що гостра та селективна фармакологічна блокада натрієвих каналів NaV1.8 in vivo викликає значну антиноцицепцію у тваринних моделях нейропатичного та запального болю. [9]
Є також дані, що інші існуючі лікарські препарати (включаючи деякі препарати, які вже використовуються завдяки своїм аналгетичним властивостям) можуть бути спрямовані прямо або опосередковано на NaV1.8. [10] Так, Амітриптилін продемонстрував ефективність зменшення нейропатичного болю, викликаного хіміотерапією, а тестування методом патч-клампу передбачає, що при його застосуванні до ізольованих нейронів спинномозкових гангліїв він знижує активність NaV1.8 [10].
Крім того, є дані, що принаймні три непсихотоміметичні каннабіноїди — каннабідіол, каннабігерол та каннабінол — ефективно інгібують NaV1.8, що передбачає їх потенціал в якості аналгетичних сполук. [4]
Таким чином, дослідження селективних модулюючих агентів NaV як потенційної терапевтичної мішені можуть забезпечити значний анальгетичний ефект при зниженому ризику побічних ефектів.
Список літератури:
1. Hijma H.J., Siebenga P.S., de Kam M.L., Groeneveld G.J. A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the pharmacodynamic effects of VX-150, a highly selective NaV1.8 inhibitor, in healthy male adults. Pain Medicine. 2021. Vol. 22, No 8. P.1814-1826. doi:10.1093/pm/pnab032
2. Körner J., Lampert A. Sodium Channels. The Senses: A Comprehensive Reference (Second Edition). 2020. Vol. 5. P. 120-141.
doi: 10.1016/B978-0-12-809324-5.24208-9
3. What are NaV1.8 blockers and how do they work? 21 June 2024. https://synapse.patsnap.com/article/what-are-nav18-blockers-and-how-do-they-work
4. Ghovanloo M., Tyagi S., Zhao P. & Waxman S.G. NaV1.8, an analgesic target for nonpsychotomimetic phytocannabinoids. Proceedings of the National Academy of Sciences of U.S.A. 2025. Vol. 122, No 4. Article e2416886122.
5. Heinle J.W., Seehusen F., Gühring H., Schwaninger M., Laux-Biehlmann A.
Insights into the voltage-gated sodium channel, NaV1.8, and its role in visceral
pain perception. Frontiers in Pharmacology. 2024. Vol. 15. Article 1398409.
doi: 10.3389/fphar.2024.1398409
6. Jones J., Correll D.J., Lechner S.M., Jazic I., Miao X., Shaw D., et al. Selective inhibition of Na(V)1.8 with VX-548 for acute pain. The New England Journal of Medicine. 2023. Vol. 389. P. 393–405. doi:10.1056/NEJMoa2209870
7. Stewart R.G., Walters J., Kawasawa Y., Gonzalez-Lopez E., Walter V., Coates M.D. et al. Modulation of human dorsal root ganglion neuron firing by the NaV1.8 inhibitor suzetrigine. Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 2025. Vol. 122. Article e2503570122. doi: 10.1073/pnas.2503570122.
8. Vasylyev D.V., Zhao P., Schulman B.R., Waxman S.G. Interplay of NaV1.8 and NaV1.7 channels drives neuronal hyperexcitability in neuropathic pain. Journal of General Physiology. 2024. Vol. 156. article e202413596. doi:10.1085/jgp.202413596.
9. Jarvis M.F., Honore P., Shieh C.C., Chapman M., Joshi S., Zhang X.F. et al. A-
803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates
neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of U.S.A. 2007. Vol. 104, No 20. P. 8520–8525.
doi: 10.1073/pnas.0611364104.
10. Genevois A.L., Ruel J., Penalba V., Hatton S., Petitfils C., Ducrocq M., et al. Analgesic effects of topical amitriptyline in patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy: mechanistic insights from studies in mice. The Journal of Pain. 2021. Vol. 22. P. 440–453. doi:10.1016/j.jpain.2020.11.002
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter